A) ENVEJECIMIENTO
El proceso de envejecimiento natural afecta a todos los tejidos de manera progresiva. El sistema nervioso no es una excepción. Las personas mayores pierden visión, oído, percepción olfativa e incluso gusto. Pero también ven disminuída su sensibilidad general. Tacto fino, temperatura y dolor son sensaciones que se ven alteradas con la edad. En muchas ocasiones un estímulo normalmente inocuo se convierte en una sensación dolorosa y molesta, lo que denominamos alodinia. Normalmente se considera que a medida que envejecemos, perdemos un número importante de receptores sensitivos y que esta es la causa de la disfunción sensorial. Algunas patologías como la diabetes pueden acelerar la degeneración de los nervios y agravar el proceso, llegando incluso a producir úlceras crónicas y dolorosas en la piel.
Sin embargo, no todas las estructuras parecen ser igualmente vulnerables al envejecimiento. En nuestro laboratorio hemos estudiado la inervación sensorial de la superficie ocular en ratones envejecidos y nos hemos centrado en el análisis de los receptores sensitivos de frío por su especial importancia en la regulación de la producción de lágrima. Hemos identificado y caracterizado funcional y molecularmente dos poblaciones de neuronas receptoras de frío que presentan el canal iónico TRPM8 en la córnea. Además, estos dos tipos de neuronas tienen funciones diferentes. El primer tipo tiene un papel regulador de la producción de lágrima y creemos que contribuye al bloqueo del dolor inhibiendo otras neuronas polimodales. El segundo tipo tiene características típicas de un nociceptor clásico. Atendiendo únicamente a estos dos tipos de fibras nerviosas de la córnea, observamos que el envejecimiento afecta de manera diferente a cada uno de ellos, con interesantes procesos degenerativos singulares en las aferencias corneales: la degeneración asociada a la edad de las fibras de frío se da casi exclusivamente en el primero de los dos tipos de fibras, mientras que el otro no está afectado significativamente. La desaparición selectiva del tipo “regulador” de fibras TRPM8 se asocia con la disfunción de la producción de lágrima. El tipo “nociceptor” de fibras TRPM8 que permanecen presentes en los animales más viejos expresan marcadores de dolor e inflamación. Según nuestra hipótesis, éstas últimas serían las responsables de la aparición de las sensaciones molestas y dolorosas que acompañan a la disfunción lagrimal en los pacientes de avanzada edad. Así, en los animales envejecidos encontramos una actividad eléctrica en una población de terminales de frío que se parece a la de las fibras reguladoras (que en condiciones normales tienen una actividad basal constante) pero con una intensidad de respuesta superior y más prolongada, similar a la de las fibras polimodales.
De esta manera hemos podido relacionar directamente la pérdida selectiva de fibras nerviosas en la córnea con la disfunción lagrimal asociada a la edad en un modelo que refleja fielmente los signos patológicos del ojo seco: disfunción lagrimal, inflamación y dolor.
La actividad dual del canal TRPM8 lo define como diana terapéutica para la solución del dolor neuropático e inflamatorio.
Por otro lado, comprender cuál es la razón por la que un tipo de neuronas tan restringido presenta una mayor vulnerabilidad a la degeneración, abre vías para el diseño de terapias neuroprotectoras.